在上集的结尾，杰克·斯派罗（约翰尼·德普 饰）与他的鬼盗船“黑珍珠号”一同遇了难，被八爪海怪生吞活咽，从而生死未卜。伊丽莎白·斯旺（凯拉·奈特丽饰）对杰克的遇难怀有很深的愧疚感，因此为了救回杰克，她即便赴汤蹈火也在所不惜；小铁匠威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 饰）为了救出受困于幽冥飞船——“飞行的荷兰人号”上的老爸也心急如焚，再加上他不知道伊丽莎白对于杰克的愧疚，以为爱人已经变心，双重打击令他不惜铤而走险，三番两次脱队行动。不久，二人在土著女祭司蒂娅·达尔玛处得知原来遭逢大难的杰克已被深海阎王——戴维·琼斯（比尔·奈伊 饰）囚禁在奇幻秘境——死亡之渊，即“世界的尽头”。在刚在鬼门关走了一圈的不死海盗船长巴伯萨（杰弗里·拉什 饰）的领航下，伊丽莎白等人决定一同扬帆驶向遥远陌生的南中国海，出航寻找“世界的尽头”。

在世界另一端的南中国海和新加坡海域，当地恶名昭彰的华人海盗船长啸风（周润发 饰）盘踞在此，控制着前往东方的海上要道，他手中握有前往“世界的尽头”的神秘海图，不过啸风过去跟杰克有着很深的过节，根本不太可能会答应帮助杰克。不打不相识，经过了一番智勇相斗的混战后，貌似凶恶的啸风把海图交给了比尔等人。

巴伯萨、伊丽莎白、比尔等人乘着“海鹏号”中式帆船，出海驶往“世界的尽头”。“世界的尽头”位于连海盗也闻风丧胆的危险海域，它不是海上的小岛，而是一个巨大的海中深渊。在那里，海水如瀑布般落下，却永远不能把深渊填满。深渊底部是一片弥漫着死亡气息的巨大沙滩，这里就是所谓的“世界的尽头”，作为地狱的代名词，这里堆满了遇难船只的残骸、死去经年的水手尸骸。前来营救杰克的“海鹏号”落入了“世界的尽头”，摔得粉碎，好在伊丽莎白等人侥幸活了下来，与困在这片巨大沙滩上的杰克和“黑珍珠号”再度相逢。

重逢后的众人，经过海图的指引，终于驾驶着“黑珍珠号”跃出海面，重见碧海蓝天。杰克死而复生值得庆幸，但众人一回到海上立即矛盾尽现，杰克与巴伯萨本来就是一对儿冤家，继续争夺着黑珍珠号的领导权；威尔想要营救的不是杰克，而是“黑珍珠号”，因为只有“黑珍珠号”才能追得上“飞行的荷兰人号”，他急于救出正在船上受苦的老爸；而伊丽莎白曾骗过杰克，现在她希望杰克能永远闭嘴，保守这个秘密。

另一方面，在上集中初次登场，率领英国皇家舰队趾高气扬地杀进加勒比海，扬言要把包括杰克在内所有海盗都剿灭的卡特勒·贝克特勋爵，也开始了其东印度公司消灭全世界海盗的计划，因为得到了原本藏在聚魂棺中的阎王之心，他便可以任意驱使这位所向无敌的深海阎王戴维·琼斯了，八爪海怪也成了他的麾下战将。凭借着先进的蒸汽战舰“进取号”和无敌海怪，贝克特誓要横扫七海，将海盗赶尽杀绝。“飞行的荷兰人号”在海上横行无忌，被它追上的海盗船，悉数被打败，因为被俘的海盗船越来越多，贝吉特的舰队如滚雪球般日益壮大，大海盗时代面临终结。各地的海盗都面临着空前的生存危机，面对东印度公司不断扩张海权、步步相逼，所有的海盗唯有暂抛彼此过往恩怨，携手御敌。很快，世界九大海盗王齐聚“沉船之岛”，他们是：加勒比海海盗王（杰克·斯派罗）、南中国海海盗王（啸风）、里海海盗王（巴伯萨）、印度洋海盗王（萨巴吉）、黑海海盗王（安曼）、地中海海盗王（歇瓦勒）、太平洋海盗王（清夫人）、大西洋海盗王（乔卡德）、亚得里亚海海盗王（威兰纽），这九位拥有最强实力的海盗王举行了一场重要的会议，他们要在这里选出一位海盗盟主带领他们和深海阎王、贝克特勋爵进行最后的决战。每一位海盗王都拥有一个象征他们王者身份的西班牙古银币，他们就用这枚银币投票选出盟主。最终，杰克在海盗盟主的选举中胜出，一场决定海盗命运的终极决战即将在一个巨大的漩涡中展开……